在这一集里，杰克船长再次扬起海盗旗帜，开始又一次充满危险的加勒比冒险之旅。在上一集中，可怕的黑珍珠诅咒已经被解除，但杰克船长（约翰尼·德普饰）并没有意识到，有一种更可怕的诅咒已经降临到他和他手下的那些粗野船员身上，这个咒语源自第比斯海的统治者，传说中的戴维·琼斯（比尔·奈伊饰），他驾驶着让人恐惧的“飞行荷兰人”号快船，在速度与装备上，没有任何船能够超越它。
杰克船长因为这个诅咒而欠下琼斯一个血债，他必须赶在最后时限到来之前，找到方法将它解除，否则他会永远背负血债，并且在余生永远成为琼斯的奴隶。当然这还并非是杰克船长的唯一麻烦，他的好友威尔·特纳（奥兰多·布鲁姆饰）因为杰克的事被迫取消了他与伊丽莎白（凯拉·奈特利饰）的婚礼，并且发现他们又被卷入海盗船长糟糕的坏运气之中，不得不面对巨大神秘的海洋怪物、不友善的小岛土著、打扮华丽的占卜者戴尔玛，甚至还遇到了威尔失散已久的父亲比尔。
与此同时，无情的海盗猎手拜克特受东印度公司的派遣，正在四处寻找具有魔力的“聚魂棺”，传说中一旦拥有它，就可以随意控制戴维·琼斯，拜克特希望借助这种邪恶的力量，去消灭所有加勒比地区的海盗，让商人和殖民主义者成为真正的财富掠夺者……
在夺回了自己心爱的“黑珍珠”号以及摆平了被诅咒的巴博萨船长之后，迷人的杰克船长(约翰尼·德普)并未就此过上风平浪静的逍遥日子，这次他又迎来了一个更为离奇的敌人--传说中的不死人大卫·琼斯(比尔·奈伊)！
这个在大洋深处都令人人闻风丧胆的魔鬼，将驾驶他的“飞翔荷兰人”号乘风破浪而来，向杰克船长讨还一笔血债，如果杰克想不出奇招逃过此劫，恐怕将要面对生生世世被奴役和诅咒的命运！
另外，已经与杰克分道扬镳且正忙着举办婚礼的小铁匠威尔·特纳(奥兰多·布鲁姆)和美女伊丽莎白(凯拉·耐特丽)，再次被卷入这场海上争夺当中，二人闻听杰克有难，还是毅然决定出手相助。
随着双方激战的展开杰克一方陷入重重危机：荒蛮土地上凶残的土著人群，面目狰狞势不可挡的不死人琼斯，无不让几位好友濒临命运的危机，甚至是死亡的边缘。但令大家意想不到的是，威尔本以为已经去世多年的父亲--“拉靴带”比尔·特纳(斯特兰·斯卡斯加德)在关键时刻离奇现身，成为全局的转折点……
